Fotogea 2011. 02, fotografia, Magazyn FotoGeA 2010, 2011
Faszyzm - pies łańcuchowy kapitalistów, Historia
Fiat Ducato 07-2007 - instrukcja obsługi, (2) Instrukcje obsługi samochodów
Filozofia chrześcijańska w Polsce odrodzonej (1918-1968), Gogacz Mieczysław, Artykuły profesora Mieczysława Gogacza
Fotografia Cyfrowa - portrety,
Fargo.S01E08.720p.HDTV.450MB.ShAaNiG.com(2), Fargo S01 720p HDTV Fargo sezon 1 PL HD
Fassbinder-Liebe Ist kĤlter Als Der Tod, zachomikowane(1)
Fine Woodworking 100, papermodels, historica
Fonetyka, Angielski
Falout4PrimGuid, Prima, Bradygames IGN and other guide
Farmakodynamika leków wpływających na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe i mięśnie szkieletowe, ...
[ Pobierz całość w formacie PDF ]Farmakodynamika leków wpływających
na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe
i mięśnie szkieletowe
Danuta Malec, Waldemar Janiec
Mięśnie szkieletowe unerwiane są przez włókna neuronów ruchowych rogów przednich
rdzenia kręgowego. Po wyjściu z rdzenia nerwy ruchowe docierają do mięśni prążko-
wanych, tworząc odgałęzienia, a każde z tych odgałęzień dociera do włókna mięśniowe-
go. Takie złącze nerwowo-mięśniowe (synapsa), określane też jako płytka motoryczna,
warunkuje przekazywanie impulsów ruchowych z nerwu na mięsień.
Płytka motoryczna
znajduje się na powierzchni włókna mięśniowego i jest lekko
wgłębiona do sarkolemy. Składa się z części presynaptycznej, która jest zakończeniem
neuronu, i części postsynaptycznej, znajdującej się na błonie komórkowej włókna mię-
śniowego. Błona postsynaptyczna jest pofałdowana, na jej powierzchni znajdują się re-
ceptory nikotynowe dla acetylocholiny (N-cholinergiczne) oraz acetylocholinoesteraza
(ryc. 7.1).
Pomiędzy częścią presynaptyczną i postsynaptyczną znajduje się szczelina synap-
tyczna o szerokości około 60 μm, która jest wypełniona amorficzną siecią komórek.
Przekazywanie bodźców z presynaptycznej części neuronalnej na część postsynap-
tyczną odbywa się za pomocą acetylocholiny (Ach). Acetylocholina syntetyzowana
w części presynaptycznej (przy udziale acetylotransferazy choliny przez połączenie ace-
tylokoenzymu A z choliną), następnie jest tam magazynowana w pęcherzyku synap-
tycznym (jeden pęcherzyk zawiera około 5–10 000 jej cząsteczek). Acetylocholina
zgromadzona w pęcherzyku synaptycznym nie wykazuje aktywności biologicznej. Pę-
cherzyki są wiązane z błoną presynaptyczną poprzez białko synapsynę. Samoistnie, na
skutek egzocytozy, co 0,5–1 s uwalniana jest do szczeliny synaptycznej zawartość jed-
nego pęcherzyka, tj. około 5–10 000 cząsteczek acetylocholiny. Ilość ta powoduje obni-
żenie potencjału błonowego w błonie postsynaptycznej o około 1 mV oraz generuje po-
wstanie miniaturowego potencjału MEPP (ang. Miniature Endplate Potentials) – w sta-
nie spoczynku w płytce motorycznej wytwarza się około 2–4 MEPP w ciągu 1 s.
Miniaturowe potencjały MEPP wytwarzane w płytce motorycznej pobudzają procesy
troficzne (odżywcze) w mięśniu, nie są natomiast generowane, jeśli nerw dochodzący
do płytki jest uszkodzony. Brak MEPP powoduje zanik mięśnia i nawet wykonywanie
ćwiczeń rehabilitacyjnych po uszkodzeniu nerwu nie zapobiega jego zanikowi.
Płytka motoryczna jest pobudzana przez bodźce doprowadzane przez nerw ruchowy.
Po dojściu bodźca do płytki następuje depolaryzacja części presynaptycznej. Na skutek
depolaryzacji otwierane są kanały dla jonów Ca
2+
, następuje fosforylacja synapsyny
oraz uwalnianie acetylocholiny do przestrzeni synaptycznej. Następnie cząsteczki ace-
tylocholiny łączą się z receptorami nikotynowymi znajdującymi się na błonie postsy-
154
7
Ryc. 7.1.
Schemat płytki motorycznej.
naptycznej, powodując depolaryzację tej błony i pobudzenie włókna mięśniowego.
Działanie acetylocholiny jest krótkie, ponieważ jest ona rozkładana przez acetylocholi-
noesterazę.
Wielkość depolaryzacji błony postsynaptycznej w płytce motorycznej zależy od licz-
by cząsteczek acetylocholiny uwalnianych do przestrzeni synaptycznej i przyłączonych
do receptorów nikotynowych w błonie postsynaptycznej (znajduje się tu około 2,1 × 10
7
receptorów dla acetylocholiny, średnio 22 000 receptorów/μm
2
). Do jednego receptora
nikotynowego przyłączają się dwie cząsteczki acetylocholiny i powodują zmniejszenie
potencjału w błonie postsynaptycznej o kilka μV. W celu wywołania depolaryzacji bło-
ny postsynaptycznej płytki motorycznej niezbędne jest uwolnienie do przestrzeni sy-
naptycznej około 3 mln cząsteczek acetylocholiny (= opróżnieniu około 300 pęcherzy-
ków synaptycznych). Uwolniona acetylocholina dociera do receptorów na błonie post-
synaptycznej z prędkością 0,15 m/s, a depolaryzacja tej błony zapoczątkowuje proces
pobudzenia włókna mięśniowego.
Wywołana przez acetylocholinę depolaryzacja błony postsynaptycznej powoduje
otwarcie kanałów przepuszczalnych dla jonów Na
+
i K
+
oraz przemieszczenie tych jo-
nów zgodnie z gradientem stężeń, tj. wnikanie jonów Na
+
do komórek i przechodzenie
jonów K
+
na zewnątrz. Na skutek przemieszczeń jonowych następuje obniżenie poten-
cjału błonowego z –80 mV do około 15 mV, a potencjał wytworzony w płytce moto-
rycznej określany jest jako potencjał końcowy płytki EPP (ang. Endplate Potentials).
Potencjał końcowy płytki EPP przechodzi z płytki motorycznej na powierzchnię włó-
kien mięśniowych, powodując depolaryzację błony komórkowej tych włókien i wyzwa-
lając potencjał czynnościowy przez otwarcie zależnych od potencjału kanałów dla jo-
nów Na
+
i K
+
znajdujących się na powierzchni włókien mięśniowych. Potencjał czyn-
nościowy rozprzestrzenia się wzdłuż błony komórkowej i uruchamia mechanizmy
155
skurczu mięśni. Po okresie pobudzenia następuje okres repolaryzacji (okres pobudzenia
trwa około 1 ms, a repolaryzacji około 8–9 μs). Do utrzymania skurczu mięśni niezbęd-
ne są seryjne pobudzenia płytki motorycznej.
Na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe wpływa stężenie jonów Ca
2+
i Mg
2+
w pły-
nie zewnątrzkomórkowym – zmniejszenie stężenia jonów Ca
2+
w płynie zewnątrzko-
mórkowym przy jednoczesnym wzroście stężenia jonów Mg
2+
zmniejsza potencjały
MEPP i EPP oraz pobudliwość płytki motorycznej i mięśni. Zmniejszenie stężenia jo-
nów Ca
2+
bez wzrostu stężenia jonów Mg
2+
może spowodować wystąpienie tężyczki na
skutek zwiększonej pobudliwości włókien mięśniowych.
Proces przekazywania impulsów z nerwu na mięśnie przy udziale płytki motorycznej
może być hamowany przez różne toksyny wytwarzane przez bakterie, rośliny i zwierzę-
ta (ryc. 7.2).
Ryc. 7.2.
Działanie toksyn na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.
W roślinach z rodzaju
Chondrodendron
i kulczyba (
Strychnos
) stwierdzono występo-
wanie kurary, a z rodzaju różanecznik (
Rhododendron
) – grajanotoksyny (nazywanej
też radotoksyną). Kurara poraża receptory acetylocholinowe w błonie postsynaptycznej,
natomiast grajanotoksyna depolaryzuje przewężenia Ranviera w neuronie i hamuje
przewodnictwo nerwowe. Porażenie przewężeń Ranviera powodują również: batracho-
toksyna wytwarzana przez południowoamerykańskie żaby, głównie z rodzaju
Phylloba-
tes
, tetrodotoksyna – przez jeden z gatunków ryb najeżkokształtnych z rodziny rozdym-
kowatych, oraz makulotoksyna – przez niektóre ośmiornice. Z kolei australijskie pająki
z gatunku
Atrax robustus
wytwarzają atraksotoksynę, powodującą uwalnianie acetylo-
choliny z pęcherzyków synaptycznych, zaś jad pochodzącego z Azji Południo-
wo-Wschodniej węża z rodzaju
Bungarus
zawiera bungarotoksynę α i β – bungarotok-
syna α łączy się z błoną postsynaptyczną płytki motorycznej i blokuje receptory dla
acetylocholiny, natomiast bungarotoksyna β łączy się z neuronalną częścią presynap-
tyczną i blokuje uwalnianie neuroprzekaźnika do przestrzeni synaptycznej. Z kolei
toksyna tężcowa wytwarzana przez laseczki tężca (
Clostridium tetani
) poraża w OUN
neurony hamujące i powoduje napady drgawek tężcowych, natomiast laseczki jadu kieł-
156
basianego (
Clostridium botulinum
) wytwarzają toksynę botulinową, która jest najsil-
niejszą znaną toksyną i powoduje hamowanie uwalniania acetylocholiny w części pre-
synaptycznej płytki motorycznej. Niektóre z tych toksyn służą do wytwarzania leków.
7.1
Leki hamujące płytkę nerwowo-mięśniową
Leki hamujące przewodnictwo w płytce mięśniowo-nerwowej nazywane są również le-
kami zwiotczającymi, ponieważ znoszą napięcie mięśni szkieletowych i uniemożliwiają
wykonanie ruchu. Wśród leków należących do tej grupy wyróżnia się leki działające
presynaptycznie na część neuronalną oraz leki działające na błonę postsynaptyczną.
7.1.1
Leki porażające presynaptyczną część
zakończeń nerwowo-mięśniowych
Leki działające presynaptycznie hamują uwalnianie acetylocholiny z neuronu do szcze-
liny synaptycznej – należą do nich: botulina i siarczan magnezu (MgSO
4
).
Toksyna botulinowa typu A.
Jest wytwarzana przez laseczki jadu kiełbasianego
(
Clostridium botulinum
). Przy zastosowaniu swoistych przeciwciał stwierdzono, że tok-
syna ta jest mieszaniną różnych toksyn, wśród których można wyróżnić toksyny A, B,
C
α
, C
β
, D, E i F. Poszczególne toksyny działają prawdopodobnie jednakowo i charakte-
ryzują się dwiema podstawowymi właściwościami: a) hamują uwalnianie acetylocholi-
ny z zakończeń presynaptycznych oraz b) wywołują aglutynację krwinek czerwonych
przez aglutyniny.
Zatrucie toksyną jadu kiełbasianego nosi nazwę botulizmu. Mechanizm toksycznego
działania toksyny botulinowej typu A polega na jej trwałym wiązaniu z kwasem sialo-
wym, który występuje w dużych ilościach w błonie presynaptycznej zakończeń nerwo-
wo-mięśniowych i błonie erytrocytów. Toksyna po połączeniu się z błoną presynaptycz-
ną zakończeń nerwowo-mięśniowych hamuje uwalnianie acetylocholiny z pęcherzyków
synaptycznych i powoduje porażenie przewodzenia bodźców z neuronu na komórki
mięśniowe. Na skutek zahamowania uwalniania neuroprzekaźnika w płytce motorycz-
nej nie są wytwarzane miniaturowe potencjały MEPP, co prowadzi do zaniku mięśnio-
wego. Zwykle zaniki nie są wielkie, ponieważ po 2–4 miesiącach dochodzi do regene-
racji błony presynaptycznej i powrotu czynności połączeń nerwowo-mięśniowych.
Botulina A znalazła zastosowanie w lecznictwie. Jest ona otrzymywana
in vitro
z ho-
dowli bakterii
Clostridium botulinum
, przez wykrystalizowanie i liofilizację, a jej daw-
ka śmiertelna dla człowieka wynosi mniej niż 1 μg.
Siłę działania botuliny określa się w jednostkach (j.) – jedna jednostka odpowiada
średniej wartości LD
50
uzyskanej u myszy po dootrzewnowym podaniu toksyny botuli-
nowej A. Przy stosowaniu bardzo małych dawek działanie toksyny może być ograni-
czone do strefy bezpośrednio sąsiadującej z miejscem podania.
Toksynę botulinową A podaje się domięśniowo w celu wywołania porażenia określo-
nego mięśnia lub grupy mięśni. Zakres porażenia zależy od ilości i objętości toksyny
wstrzykniętej do mięśnia (do uzyskania porażeń miejscowych należy stosować małe
dawki w możliwie najmniejszej objętości). Po jednorazowym podaniu działanie leku
może się utrzymać przez około 12 tygodni.
157
Toksynę botulinową A stosuje się w przykurczach powieki, leczeniu zeza (nie jest
jednak skuteczna w zezie spowodowanym porażeniem mięśni oka), połowicznym kur-
czu twarzy, kręczu karku, przykurczach związanych z deformacją stopy końsko-szpo-
tawej u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym, a także w leczeniu zmarszczek
czoła spowodowanych nadmiernym kurczeniem się mięśnia marszczącego brwi i mię-
śnia podłużnego nosa. Lek ten, szczególnie w okulistyce, należy stosować pod kontrolą
miografu. Działanie rozpoczyna się zwykle 1–2 dni po podaniu, zaś maksymalne rozwi-
ja się stopniowo w okresie 1 tygodnia. Można powtarzać stosowanie toksyny botulino-
wej po ustąpieniu porażenia.
Długotrwałe podawanie leku może spowodować powstawanie przeciwciał. Nie zale-
ca się stosowania go w okresie ciąży i karmienia piersią oraz u dzieci poniżej 12 lat.
Działanie leku może być nasilone przez antybiotyki aminoglikozydowe i inne leki ha-
mujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.
Działania niepożądane są spowodowane głównie niewłaściwym sposobem podania
– może wtedy wystąpić opadnięcie powieki, nasilenie zeza, podwójne widzenie, zabu-
rzenia orientacji przestrzennej. Może również dojść do uszkodzenia rogówki. Niekiedy
może powstać silne swędzenie w miejscu podania leku.
Wielkość dawki dobiera się indywidualnie w zakresie planowanego do uzyskania po-
rażenia. Zwykle stosuje się 1,25–2,5 jednostki w objętości 0,05–0,1 mL (w ciągu jedne-
go miesiąca nie należy przekraczać łącznej dawki 200 j.). Lek po rozpuszczeniu w 0,9%
roztworze NaCl zachowuje trwałość przez 4 godziny, jeżeli jest przechowywany w tem-
peraturze 2–8°C.
P
RODUKT
LECZNICZY
Botox – fiolka 100 j.
7.1.2
Leki hamujące postsynaptyczną część zakończeń
nerwowo-mięśniowych
Leki działające na postsynaptyczną część zakończeń nerwowo-mięśniowych hamują
czynność receptorów nikotynowych zlokalizowanych w błonie postsynaptycznej płytki
motorycznej.
Receptory nikotynowe są zbudowane z różnych grup podjednostek białkowych –
podstawowymi podjednostkami są białka grupy α1–α9, β1–β4 oraz białka γ, δ i ε. Po-
szczególne białka wchodzące w skład receptorów nikotynowych są kodowane przez
geny zlokalizowane w różnych chromosomach. Poszczególne elementy białkowe two-
rzące receptor nikotynowy czterokrotnie przechodzą przez błonę komórkową i tworzą
cztery domeny błonowe oznaczone od M1 do M4.
W zależności od budowy wśród receptorów nikotynowych można wyróżnić m.in. re-
ceptory nikotynowe zlokalizowane w błonie postsynaptycznej płytki motorycznej, re-
ceptory nikotynowe występujące w zwojach nerwowych układu wegetatywnego oraz
receptory nikotynowe w komórkach nerwowych OUN.
Naturalnym neuromediatorem dla receptorów nikotynowych jest acetylocholina. Spo-
sób pobudzania receptorów nikotynowych występujących w komórkach poszczególnych
tkanek jest zróżnicowany, stąd leki wpływające na receptory nikotynowe w płytce moto-
rycznej tylko w minimalnym stopniu mogą wpływać na receptory nikotynowe w zwo-
jach nerwowych, zaś leki działające na receptory nikotynowe w zwojach dopiero w bar-
dzo dużych stężeniach wpływają na receptory nikotynowe płytki motorycznej.
158
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
